thoracotomie

petite encyclopédie de l'urgence

Angioedèmes à bradykinine

angioedème langue

angioedème bradykinique massif de la langue

Autrefois appelés oedèmes angioneurotiques, maintenant angioedèmes à bradykinine, ce sont sont des oedèmes d’apparition brutale, à l’instar des oedèmes allergiques de type Quincke et urticaire géant, mais ils ne partagent pas leur physiopathologie. La gravité est liée à l’atteinte potentielle des voies respiratoires supérieures avec une différence dûe à une inefficacité des traitements classiques anti-allergiques.

Sommaire

Les angioedèmes (AO) à bradykinine appartiennent au groupe des angioedèmes non allergiques non histaminiques. On distinguait les AO héréditaires, rares, et les AO acquis, encore plus rares, qui étaient presque des curiosités médicales, jusqu’à la survenue de plus en plus fréquente d’AO iatrogènes, identique aux acquis, et liés à certains traitements antihypertenseurs, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.

Angioedèmes héréditaires

Décrit par Heinrich Quincke en 1882 puis par William Osler en 1888, l’oedème angioneurotique héréditaire (OANH) est une maladie exceptionnelle, liée à une altération de une α 2 globuline hépatocytaire ou inhibiteur de la C1 estérase(C1-INH). La transmission est autosomique dominante, lié à un gène déficient sur le chromosome 11. Il y a trois variantes phénotypiques (défaut de synthèse, anomalie fonctionnelle, type III à C1-INH normal) avec un taux bas de C1-INH ou un taux normal mais à fonctionnement diminué voire nul.
Le médiateur de la réaction est la bradykinine.
Dans 50% des cas il s’exprime avant 7 ans et dans 75% avant 13 ans, mais en l’absence d’antécédents familaux le diagnostic est souvent retardé au début de l’âge adulte. La maladie évolue par crises de 1 à 4 jours, d’intensité, fréquence, topographie variable. La plupart des patients ont au moins 1 crise par mois.

Diagnostic

angioedème héréditaire par déficit en C1 inhibiteur

Les oedèmes sont indolores, parfois précédés de dysesthésies, durs, fixes, sans prurit et sans signes inflammatoires, mais il peut y avoir une sensation de tension ou de brûlure. La coloration de la peau est normale. Ils se différencient des oedèmes généralisés, d’origine cardiaque, rénale ou hépatique, et des oedèmes localisés infectieux, inflammatoires, endocriniens, vasculaires artériels ou veineux thrombotiques. Ils sont généralement très volumineux, monstrueux, déformant le visage, ce qui même en l’absence d’atteinte respiratoire, entraine un état de panique du patient et de son entourage.
La progression est croissante en 24 à 36 heures et dure 1 à 3 jours. Les oedèmes sont asymétriques, blancs, ne prenant pas le godet, touchant les extrémités, le visage, les tissus sous-cutanés et les viscères. Une éruption cutanée, un rash peut accompagner la poussée, érythème polymorphe ou marginé, mais pas de lésion urticairienne.

Les voies aériennes supérieures sont touchées dans plus de la moitié des cas. L’atteinte muqueuse buccale, linguale et de la luette peut à elle seule entrainer une gêne respiratoire.
L’atteinte laryngée peut compromettre le pronostic vital très rapidement. Le début est brutal avec dyspnée, wheezing, modification de la voie et dysphonie. Quand le diagnostic n’est pas connu, la détresse respiratoire peut imposer une trachéotomie en urgence. Même en connaissant mieux l’affection, sur les séries, il existait un oedème laryngé dans 50% des cas et 10% présentaient une détresse respiratoire nécessitant une assistance ventilatoire.

L’atteinte digestive comporte des crampes, douleurs abdominales, nausées, vomissements souvent abondants, parfois suivis de diarrhée hydrique, avec risque de choc hypovolémique sans syndrome infectieux. Ce tableau est trompeur et peut en imposer pour une urgence abdominale chirurgicale (occlusion) ou médicale (pancréatite) avec autrefois laparotomie exploratrice retrouvant une ascite et un oedème diffus de la muqueuse (d’autant plus que l’ASP peut retrouver des niveaux hydro-aériques et l’échographie retrouvant l’épanchement péritonéal).
Biologiquement s’il y a hyperleucocytose elle ne s’accompagne pas de polynucléose neutrophile, on voit une hémoconcentration sans syndrome inflammatoire.

oedème pariétal intestinal et lame d’ascite dans un angioedème héréditaire

épaississement pariétal d’une portion de l’intestin grêle à la droite de l’image en lien avec un angioedème héréditaire

autre cas d’atteinte intestinale dans un angioedème héréditaire

L’atteinte neurologique est possible avec oedème cérébral. Des atteintes pleurales, vésiculaires, vésicales, ont été décrites mais pas d’atteinte pulmonaire.

Des facteurs déclenchants sont parfois retrouvés mais pas toujours : traumatisme même minime, intervention chirurgicale même ORL ou dentaire; médicale telle qu’endoscopie, immobilisation, activité sportive, voire rapports sexuels sur des oedèmes des muqueuses génitales. Mais aussi certains médicaments comme les contraceptifs oraux.

Le diagnostic peut être fait par les dosages des fractions du complément : C4 bas, C3 et C1q normal, C1-INH inférieure à 30% de la normale. Le dosage de l’activité fonctionnelle est possible en laboratoire spécialisé. Ces dosages sont réalisés en dehors de la crise.

Il y a une association aux maladies auto-immunes du fait de la consommation du système du complément (lupus, syndrome de Sjögren, néphropathies, lipodystrophies, hypothyroïdie, polyradiculonévrite).

Différences entre angioedèmes histaminiques et bradykiniques :

histaminique  bradykinique
Fréquence +++  +
Atopie +  –
 Face  + +
 Génital  – +
 Abdomen +
 Durée  < 24h 48-72h
 Corticoïdes / AntiH1  +
 Acide tranexamique  – +

Traitement

 

Traitement de l’accès

Inefficacité des antihistaminiques, des corticoïdes et de l’adrénaline, ce qui n’est pas très rassurant …

La prise en charge des oedèmes laryngés en détresse respiratoire nécessite encore parfois le recours à l’intubation trachéale et la ventilation mécanique voire une cricothyroïdotomie quand la visualisation est impossible à cause de l’oedème.

Le traitement des accès graves (laryngé, oedème de la face extensif et forme digestive hyperalgique) utilise l’icatibant Firazyr® 30 mg sous-cutané, agit en 30 minutes ; et les concentrés de C1 inhibiteur Berinert® 20 UI/kg en IVL, délai en 30 minutes (et d’autres aussi : nanofiltré Cynrize® et recombinant Ruconest®).

Le traitement des formes modérées fait appel à l’acide tranexamique Exacyl® Spotof® 1 g toutes les 3 à 4 heures donné oralement pendant 48 heures, contre-indiqué en cas de thrombose artérielle ou veineuse (récemment remis à l’honneur dans le choc hémorragique d’origine traumatique).

Pendant la grossesse, l’évolution est variable, améliorée dans près de 80% des cas. En post-partum un oedème périnéal grave est possible. L’acide tranexamique est utilisable pour le traitement et la prévention des crises à court terme. Le danazol expose au risque d’ambiguité sexuelle si l’enfant est de sexe féminin et n’est donc pas utilisable. L’accouchement se fera par voie basse plutôt que par césarienne, la péridurale pour éviter l’intubation est bien tolérée, mais il faut disposer de C1-INH chauffé. La mesure du C1-INH et du C4 est possible dans le sang du cordon, même si le diagnostic sera à confirmer quelques années plus tard.

Prévention

Le traitement de fond fait appel à l’acide tranexamique en continu à 1 à 3 g/j, dont l’efficacité est nette dans les AO héréditaires de type III, et aux stéroïdes anabolisants alkylés en 17 α, dont le danazol Danatrol® est le plus utilisé. Il permet de faire remonter les taux de C4 et C1-INH, mais son action demande quelques jours. Prescrit initialement à 600 mg mais les doses d’entretien sont plus faibles. (100 mg 2 à 3 fois par semaine peuvent suffire). Les effets secondaires sont nombreux mais dose-dépendants (myalgies, polyglobulies, hépatopathies, dysménorrhées, acné, hirsutisme, prise de poids, …). Il y a risque théorique d’hépatome.

Un traitement prophylactique doit être envisagé avant tout geste pouvant induire une crise grave, notamment les interventions chirurgicales (dont dentaires). Dans les procédures à faible risque, le danazol ou l’acide tranexamique peuvent être employés. On peut se contenter lors des gestes traumatiques locaux de la mise sous danazol à 600 mg/j les 6 jours précédents et les 3 jours suivant le geste. Si le geste est plus important il faut faire appel aux concentrés de C1 inhibiteurs.

Angioedèmes acquis et liés aux IEC

L’oedème angioneurotique acquis est encore plus rare, il ne comporte pas de cas familiaux. Il existe un type I secondaire à des syndromes lymphoprolifératifs bénins ou malins de type B. Il est dû à une consommation excessive du C1-INH, son taux est donc dosé bas, ainsi que le C4 et le C1q. Le type II est dû à des auto-anticorps anti-C1-INH et comporte un taux bas de C4 et un taux normal ou bas de C1q et/ou de C1-INH. L’activité fonctionnelle est toujours effondrée. Il peut également être associé à des syndromes lymphoprolifératifs, des tumeurs malignes, des gammapathies monoclonales et des infections.

On en rapproche les angioedèmes iatrogènes. Leur cause est liée à l’emploi d’un médicament au premier plan desquels les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA 2), mais aussi le sumatriptan, l’acétate de cyprotérone, les anti-androgènes. L’angioedème aux IEC survient dans une incidence de 0,2 à 0,7 % après instauration du traitement, et est encore moindre sous sartans, mais chez 10% des patients ayant eu un AO sous IEC vont en développer un sous sartan. Cette faible incidence peut rendre cette affection comme une atteinte anecdotique, mais le nombre de malades qui vont potentiellement bénéficier d’un tel traitement pour HTA ou post infarctus est considérable. Les patients à peau noire semblent plus à risque de développer cette affection ainsi que les patients traités par antidiabétiques oraux de la famille des gliptines (ainsi que inhibiteurs de m-TOR, et thrombolytiques). L’AO survient généralement dans les 3 premiers mois d’instauration du traitement, mais aussi en proportion plus faible au cours de la première année et à l’arrêt du traitement. Cependant il est possible qu’un AO aux IEC apparaissent plusieurs années après instauration du traitement.

La localisation préférentielle de l’AO aux IEC est la face et la langue, ainsi qu’une forme laryngée. La forme abdominale est plus rare.

angioedème après IEC au cours d’une thrombolyse d’AVC ischémique

L’exploration biologique n’a pas d’intérêt en urgence, mais à distance il faudra faire les dosages pour éliminer un déficit en C1-INH qui pourrait être révélé par l’instauration d’un IEC. La forme liée aux IEC est due non pas à un déficit en C1-INH mais à une diminution de la dégradation des kinines par 3 protéases (inhibiteur de l’enzyme de conversion, aminopeptidase et carboxypeptidase N).

Traitement

Les formes acquises peuvent être traitées en crises aiguës par des concentrés de C1 inhibiteur, mais parfois les doses nécessaires peuvent devenir plus élevées avec le temps, voire des résistances observées. L’icatibant a été utilisé avec succès.
En prophylaxie, l’acide tranexamique est plus efficace que le danazol mais à long terme l’efficacité est limitée. Pour les formes acquises, le traitement de la maladie est prioritaire et peut suffire à corriger le déficit ou contrôler les crises. La splénectomie ou la chimiothérapie dans les lymphomes a pu permettre le contrôle des crises. Les gammapathies et les syndromes lymphoprolifératifs ne nécessitant pas toujours de traitement, d’autres solutions sont donc à envisager. Les corticoïdes ont été essayés mais sont souvent inefficaces. L’effet des androgènes est variable et plus efficace dans les formes secondaires aux syndromes lymphoprolifératifs. Dans les formes auto-immunes, l’utilisation du cyclophosphamide, du rituximab, de plasmaphérèses et/ou d’immunoglobulines a été proposé.

Les formes liées aux IEC comprennent l’administration d’un traitement spécifique en crise aiguë : icatibant, efficace dès 50 minutes dans les essais, et concentré de C1 inhibiteur.
La survenue d’un AO aux IEC contre-indique cette classe thérapeutique chez le patient dans l’avenir (ainsi que les ARA 2).

Il faut dans tous les cas pouvoir adresser le patient vers un centre de référence des angioedèmes à kinines, CREAK, pour explorer et éduquer le patient.

Références

Maladies rares en médecine d’urgence, Références en médecine d’urgence, SFMU

Oedème angioneurotique, Godeau P, Traité de médecine, Flammarion

Les angioedèmes à bradykinine , Annales de dermatologie (pdf)

L’allergie qui n’en était pas une ! , (présentation Slideshare)

Angio-oedème , orpha.net

Angioedème héréditaire , Sante gouv

Que prescrire en cas d’angioedème à bradykinine , Biologie pathologie génétique CHRU Lille

Angioedèmes non histaminiques, Université Lille

L’angioedème et ses multiples étiologies, Centre Universitaire Vaudois

Les angioedèmes , L’angioedème induit par les IEC , Université Grenoble (présentation pdf)

Association des malades souffrant d’angio-oedèmes, AMSAO

Angioedema in the emergency department : an evidence based-review , Umem (pdf)

InFocus: Potentially Fatal Side Effect of ACE Inhibitors: Angioedema

A Randomized Trial of Icatibant in ACE-Inhibitor–Induced Angioedema

Search results for angioedemaHereditary angioedema: viewpoints from the experts ,

Contemporary Issues in Prophylactic Therapy of Hereditary Angioedema , Medscape

Acquired angioedema , AACI

SGEM#110: I Saw the Signs of Angioedema , the skeptic guide to emergency medicine 

Uvular angioedema , Isolated uvular angioedema , Images in clinical medicine NEJM

Isolated uvular angioedema: Quincke’s disease

Gastrointestinal Manifestations of Hereditary Angioedema Diagnosed by Ultrasound in the Emergency Department

Hemi Orolingual Angioedema After tPA administration for Acute Ischemic Stroke

Recherche d’images en accès libre sur Pubmed pour angioedema

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série de portraits avec angioedème par Paul Moncus

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